DOENÇA SISTÊMICA DO TECIDO CONJUNTIVO

🗺️ Epidemiologia:

• Brasil: 8:1 mulheres
• Faixa etária: 30 a 50 anos ou 25 a 55 anos. 
• Prevalência 2 a 10x mais alta em parentes de 1º grau de pacientes com AR
• Prevalência: 1%
• Mulher de meia-idade
• Após os 65 anos a diferença de incidência entre sexos diminui 

🦠 Etiologia:

• Fatores genéticos → HLA-DRB1/DR4 (antígeno leucocitário humano)
• Fatores ambientais → tabagismo

🧬 Fisiopatologia:

• Sinovite crônica (inflamação da membrana sinovial, que reveste a articulação) → pannus (tecido inflamatório sinovial em proliferação/ tecido granulomatoso) ⇒ ataque autoimune por ativação leucocitária e produção de autoanticorpos → resultando na destruição articular → formação de erosões ósseas e deformidade articular. 

1. Processo inflamatório crônico proliferativo 
2. Ativação do sistema imune (na maioria dos pacientes, não desaparece)
3. Linfócitos T-CD4+ hiperestimulados migram para a membrana sinovial, atraindo e ativando
   macrófagos e linfócitos B.
4. Produção desordenada de citocinas, destaque para TNF-alfa. 
5. Estimulam a proliferação das células sinoviais, levando a uma expansão progressiva do pannus. 
6. Linfócitos B se transformam em plasmócitos, células capazes de secretar anticorpos. 
7. Ativação policlonal das células B, podendo produzir uma série de autoanticorpos. Um dos mais encontrados o FR.
8. Fatores quimitáxicos (leucotrieno B4 e componentes do sistema complemento, como C3a e C5a) atraem neutrófilos para o “campo de batalha”, que se concentram no líquido sinovial.

• Curso da doença tipicamente intermitente, com períodos de remissão e atividade, mas sempre seguindo um processo contínuo de lesão tecidual. 
• Afeta principalmente: membrana sinovial e a cartilagem que reveste as articulações diartrodiais. 
• HLA-DRB1: certos alelos do HLA-DRB1 possuem o epítopo compartilhado, uma sequência que facilita a ligação com peptídeos artritogênicos (proteínas modificadas ou de origem microbiana). Se esses peptídeos mimetizarem componentes do tecido sinovial, os linfócitos T-CD4+ podem ser ativados erroneamente, levando à inflamação autoimune. Esses peptídeos podem ser também do próprio tecido sinovial modificados por fatores ambientais. 
• Esses indivíduos também parecem possuir uma subpopulação de linfócitos T autorreativos — defeitos na seleção linfocitária no timo, permitindo a sobrevivência de linfócitos T autorreativos (que atacam tecidos do próprio corpo).
• Mutações em genes não-HLA, como PTPN22, que também regulam a resposta imunológica e podem contribuir para a falha na eliminação dessas células autorreativas (identificam proteínas do próprio organismo como inimigas e as atacam).

1. A MHC Classe II apresenta antígenos para os linfócitos T-CD4+. 
2. Esses antígenos, neste caso, são peptídeos artritogênicos, que podem ser fragmentos de micro-organisomos ou proteínas do próprio organismo modificadas (ex: peptídeos citrulinados).
3. O HLA-DRB1 contém uma sequência específica chamada epítopo compartilhado, que facilita a ligação desses peptídeos artritogênicos ao MHC Classe II.
4. Essa interação permite que os linfócitos T-CD4+ reconheçam e respondam a esses antígenos.
5. O receptor da célula T (TCR) reconhece o complexo formado pelo MHC Classe II + peptídeo artritogênico, o que ativa o linfócito T-CD4+.
6. A ativação dos linfócitos T-CD4+ leva a um estímulo excessivo da resposta imune adaptativa, que poderia agredir o tecido sinovial.

🕵️‍♀️  Manifestações Clínicas:

• Poliartrite simétrica, acometendo mãos, pés e punhos (pequenas articulações)
• Rigidez matinal maior que 1H e melhora ao movimento 
• Sintomas constitucionais: fadiga, mal estar, anorexia e mialgia. 
• Poupa as interfalangianas distais
• Mãos e punhos: desvio ulnar (ao mesmo tempo, se desenvolve subluxações e proeminências ósseas), pescoço de cisne (hiperextensão das interfalangianas proximais + flexão das distais), abotoadura (hiperfelxão das interfalangianas proximais + hiperextensão das distais), dorso de camelo (punho + metacaspofalangianas). 
• A hipertrofia sinovial pode determinar a compressão do nervo mediano contra o ligamento transverso do carpo, originando a síndrome do túnel do carpo, que se caracteriza por parestesias do polegar, 2º e 3º dedos, e da metade radial do 4º dedo. 
•    
• Pés: subluxação plantar da cabeça dos metatarsos = dor ao caminhar e dificuldade com os calçados. As proeminências ósseas culminam em erosões plantares por traumatismo de repetição. 
• Acometimento cervical: subluxação atlantoaxial (C1 sobre C2 – quando >3 mm) → risco de compressão medular (tetraplegia, insuficiência respiratória por paralisia diafragmática, insuficiência vertebrobasilar por compressão das artérias vertebrais, causando vertigem + síncope)
• Febre acima de 38º é incomum, pesquisar infecção associada. 
• Principal sinal: aumento do volume articular (acúmulo de líquido sinovial + hipertrofia da membrana sinovial + espessamento da cápsula)
• Dor nociceptiva que se origina na cápsula articular (estresse mecânico)

Acometimentos extra-articulares:

• • Dermatológicas: nódulos subcutâneos (indolor, móvel, marca prognóstico ruim – presente em 20 a 30% com FR +), vasculite necrosante, eritema palmar, infartos acastanhados distais (vasculite cutânea leucocitoclástica). 
  • Oftalmológicas: Síndrome de Sjogren (+ comum, olho seco e boca seca), episclerite (cor azul da coroide subjacente) e escleromalácia perfurante. 
  • Pulmonares: derrame pleural (tipo exsudativo e glicose < 25mg/dL), nódulos reumatoides dentro do parênquima pulmonar, Síndrome de Caplan (típica em trabalhadores de mina – sílica, poeira; pneumoconiose + nódulos pulmonares), cavitação e pneumotórax, fibrose intersticial difusa com pneumonite, bronquiolite constritiva, BOOP (bronquiolite obliterante com organização pneumônica). 
  • Cardíacas: pericardite (eco ou autópsia), aterosclerose acelerada, IAM por vasculite das coronárias, distúrbios de condução. 
  • Neurológicos: nódulos reumatoides nas meninges, vasculite cerebral…
  • Renais: nefropatia membranosa (associa-se ao uso de algumas drogas, como D-penicilina, sais de ouro ou AINE). 
  • Outras: cisto de Baker (região da fossa poplítea, empastamento da panturrilha caso o cisto rompa, Douppler para diferenciar da TVP). Síndrome de Felty (esplenomegalia + neutropenia → aumento reativo do baço, interferindo na fagocitação dos neutrófilos, sendo um fator predisponente para infecções bacterinas.  

⚠️ Fatores de Risco:

• Tabagismo (associado à ocorrência de doença soropositiva), Alteração da microbiota intestinal, Periodontite. 
• Exposição ocupacional à sílica, asbesto e madeira
• Predisposição genética (HLA-DRB1)

🔎 Diagnóstico:

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS

• Mínimo: 6 pontos dos critérios
• DURAÇÃO: < 6 semanas = 0 pontos, ≥ 6 semanas = 1 ponto. 
• ENVOLVIMENTO ARTICULAR: 1 grande = 0 pontos, 2 a 10 grandes = 1 ponto, 1 a 3 pequenas = 2 pontos, 4 a 10 pequenas = 3 pontos, ≥ 10 = 5 pontos. 
• SOROLOGIA: FR e anti-CCP negativos = o ponto, FR ou anti-CCP positivos = 2 ou 3 pontos. 
• MARCADORES INFLAMATÓRIOS: VHS e PCR normais = 0 ponto, VHS ou PCR elevada = 1 ponto. 

DIAGNÓSTICO: “JEITÃO” DO PACIENTE COM AR

• Poliartrite simétrica de pequenas articulações há ≥ 6 semanas
• Marcadores inflamatórios positivos
• Sorologia (FR e/ou anti-CCP):
  • FR: + 70-80%, ⇓ especificidade 
  • anti-CCP: + 70-80%, ⇑ especificidade 
• Rx: osteopenia periarticular, redução do espaço articular e erosões ósseas. As alterações podem estar presentes já nos primeiros 6-12 meses de evolução. Alterações tardias: subluxação e perda do alinhamento articular, com fusão dos ossos do carpo e desvio dos dedos. 
  • Deve-se repetir Rx de mãoes, punhos, pés e antepés a cada 6-12 meses para se assegurar de que não há lesão estrutural, mesmo com aparente controle clínico.  

NOTA: O Fator Reumatóide trata-se de um autoanticorpo, na maior parte das vezes do tipo IgM (mas que pode ser IgG ou IgA), que reconhece a porção Fc de anticorpos do tipo IgG, formando imunocomplexos com estes. 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: 

• Síndromes virais autolimitadas (parvovírus, hepatite B e C, rubéola e mononucleose infecciosa – Epstein-Barr).
• Lúpus eritematoso sistêmico.
• Artrite psoriásica. 
• Artrite reativa. 
• GOTA tofosa crônica. 
• Hipotireoidismo. 

💊 Tratamento:

• Objetivo: remissão
• Droga sintomática (AINE e/ou corticoide) + DARMD (droga antirreumática modificadores de doença – demora + a agir)
• DARMD: podem ser divididas em convencionais e biológicas
  • Convencionais: metotrexate (droga de escolha)/ leflunomida / hidroxicloroquina/ sulfassalazina.
    • Metotrexate 7,5 mg, 1x/semana (dose inicial), efeitos adversos: redução do nível de ácido fólico (altera o metabolismo das purinas e pirimidinas), por isso, repor o ácido fólico em conjunto, de rotina. Alguns evoluem com aumento do número de nódulos. 
    • Hidroxicloroquina: risco de lesão da retina, adicionar monitoramento com oftalmologista. 
    • Demoram 6 a 12 semanas para alcançar seu benefício terapêutico. 
  • Biológicas: drogas + intensas, costumam ser drogas associadas em casos graves. Ex: infliximabe (anti TNF α)/ adalimumabe (anti TNF α)/ etarnecepte (anti TNF α)/ rituximabe.
    • Reativação de tuberculose e hepatite B (por conta do efeito imunossupressor, pensar em fazer um rastreamento pré-droga, com:  PPD, Rx de tórax…)
• Vacina antipneumocócica e anti-influenza. 

☔ Prevenção:

🚑 Complicações:

• Redução da expectativa de vida em 3 a 10 anos. 
• Doenças cardiovasculares: doença coronariana e a insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose. 
• Infecções. 
• Osteoporose.
• Linfoma difuso de grandes células B, e outros linfomas (observado nos indivíduos com altos índices de atividade de doença e nos que desenvolvem a síndrome de Felty, em geral).